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近期两款国产新冠药获批，结构式公开后又是被一顿嘲讽，特别是君实的VV116和吉利德的GS62173，仅一个氢替换为氘的差异，甚至被怀疑有专利侵权风险。

首先在同靶点先导化合物上做修饰来获得新的分子，一方面解决专利侵权风险，另一方面试图解决一些在先化合物的问题，本身在业内也是常规手段，这不是中国企业的专利，美国公司也有同样的操作。不谈很多同靶点小分子之间的结构之间难免有类似，氘代这种看起来最山寨的操作也同样发端于美国市场。氘代做的好，同样可以解决大问题，FDA批准的第一个氘代药物氘代丁苯那嗪就是来自TEVA。Concert专注于做氘代药物，他的杰作氘代鲁索替尼用于斑秃的适应症还被FDA纳入了突破性疗法，也是因为这个药物，近期印度太阳制药直接收购了这家公司。当然，Concert的案例非常有意思，首先是他的氘代物专利被原研Incyte成功的在美国专利局宣告无效，更要命的是incyte后续通过继续申请的噶啊将氘代物也纳入了自己的专利中保护。想必太阳制药在收购该公司时也有过充分的尽调，但最终还是坚决地买下了这个公司。这也是近年来制药业常见的情形，重磅药物或多或少地都存在专利问题，只要产品本身有足够的竞争力，往往可以通过支付许可费的方式来达到双赢，就如默沙东的PD-1一直在给BMS和ONO贡献着一笔不菲的专利许可费。

具体到君实的VV116来说，很多人在没有做仔细研究的情况下，认为是上海药物所直接在吉利德的GS62173上做氘代，认为无法解决专利风险。前几天那篇“怎么看现在的三款国产新冠口服药？”， 也对此有所怀疑，因为吉利德的专利中已经指出可以进行氘代。

直觉上我不大相信上海药物所的这个产品仅仅是在吉利德公开的化合物上加个氘而已，因为这看起来似乎过度简单了。为了弄清楚这个问题，我花了点时间把双方的专利都研究了一下。上海药物所的专利CN114096543B已经授权，其中的化合物A151就是目前上市的VV116。这件专利有3个优先权， 核实后发现，A151首次出现是在2020年6月19日的第二个优先权中。

而GS62173首次出现在WO2022047065的compound 1，其最早的优先权日是2020-08-27，也就是说，即便吉利德的专利优先权是成立的，其也不可能早于2020年8月27日，这一日期晚于上海药物所的A151首次出现的2020年6月19日。

那么现在问题清楚了，VV116的发明虽然形式上是GS62173加了个氘代，但实际的发明过程是上海药物所早于吉利德做了将瑞德西韦进行口服化改造的前药，并多走了一步，加了个氘代。而且药物所在6月19日的优先权也已经做出了非氘代形式的A131，也就是GS62173。根据先申请制原则 ，相关化合物的专利权应当授权上海药物所相关一方，吉利德的化合物GS62173无法得到授权。只能说幸好吉利德没有开发GS62173，否则他自身不但没有相关专利，还面临对药物所和旺山旺水等的专利侵权的问题。

实际上，在已知只能注射的小分子上做改造从而达到可口服的目的，将羟基改造为酯形成前药本身就是本领域常用的手段，通过大量尝试获得某个能满足要求的优选分子是完全可能实现的，也是中国技术人员的优势所在，这一点上，无需过度低估中国研究人员的工程化改造能力。

$君实生物-U(SH688180)$ $君实生物(01877)$$先声药业(02096)$

关键词： 专利侵权 首次出现 专利许可费