全方位无死角：1.1万字长文阐述兴齐眼药的确定性和爆发性（下）

2023-01-16 13:18:13 来源：雪球网小 中

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(资料图)

兴齐低浓度阿托品滴眼液上市相关的各类问答（最新1.15）

针对目前大家对兴齐眼药低浓度阿托品滴眼液上市的一些疑惑，这些疑惑也曾是笔者的疑惑，正是带着这些疑惑完成了这篇文章，虽然在上文已经对全部问题有解答，但为方便大家阅读，将这些疑惑以问答的形式整理出来。

1、兴齐的三期临床试验时间问题？

兴齐低浓度阿托品（0.01%浓度）三期临床试验包括两个试验具体方案：一个是用药时间为48周（1年期）+观察期为用药后24周，这个临床试验已经完成，并且有了总结报告，试验结果良好，公司已经公告；另一个是用药时间为96周（2年期），这个试验在首例入组时间是2020年8月，全部招募完毕是2021年2月，因此两年期试验可以全部用药完成最晚是2023年2月！加上揭盲+统计时间，常规为1~2个月内，完成总结报告预计在2023年3~4月！

竞争对手的试验完成时间，大家也可以按照这个用药时间以、评价时间、首例入组时间、招募完成时间去跟踪、推测和判断。试验组的首例入组时间需在CDE网站上披露，但是全部招募完成时间需要持续跟踪变更情况或者根据各家公司的说明知晓，在上述文章中，我们也列出了各家的时间表。

2、兴齐眼药的三期临床试验2年期的观察时间为什么没有？

针对这个问题，笔者也是查找验证最多的，首先，任何药物的临床试验用药时间和评价时间以及各类细节方案，都是经过CDE前期的IND严格审评后审批通过的，而非各家药企的主观意愿。在临床试验阶段可以变更临床方案，但是变更方案的流程也极为严苛，同样需要复杂的沟通交流和伦理审查。

其次，研究周期的问题。根据《控制近视进展药物临床研究技术指导原则》，“基于近视进展的流行病学和病理生理特点，为充分评估药物控制近视进展效果的持续性，通常给药周期应不少于2年。为评估药物控制效果的稳定性或停止用药后潜在的反弹作用，应考虑设置必要的停药后观察期。因近视进展受季节变化影响，停药后的观察期推荐为12个月，如采用更短的周期需说明理由，提供相关证据并与监管机构沟通。”

因此，观察期不是绝对的事情，但也不是可以按照主观意愿决定的周期，根据上文，方案的指定包括用药期限以及观察期限的制定都是有具体的指导原则的，但这个指导意见对于观察期的期限给了极大的口子，如果采用更短的周期，可以提供相关证据沟通，目前来看，只有兴齐眼药的临床试验提供了这个相关证据，并且获得了CDE的批准！

3、兴齐用1年期试验数据申报药品违反规则么？

不违反。

虽然根据《控制近视进展药物临床研究技术指导原则》，通常给药周期应不少于2年。但这个不是药品上市的强制性要求，在指导原则中也有说明。但在现在这个时点，用一年期或者两年期数据已经不是讨论的重点了，因为兴齐两年期的试验已经马上可以在2023年2月完成，也就是不到1个月的时间！叠加11月的上市前沟通，上市申报选用的试验数据都是已经有讨论了，更为重要的是，这次上市前沟通，已经在两年期试验完成前，把现有的总结数据可以提前展示和沟通。

4、兴齐的低阿产品尽快获批的意义？

前段时间，有个专家判断不太可能快速获批，其论据是，CDE的惯例是美国批了，中国就会跟着批，不然批了万一有问题怎么办，而且药监局的领导又不是利益获得者。

关于这点，笔者觉得专家确实有点太小看决策者的格局和魄力了：

首先，由于生活习惯和人种差异，美国青少年近视率只有我国的六分之一左右。国情不同，种族和基因不同，这次我们不必也必不跟美国。

更重要的是，全社会对近视防控非常关注，防控青少年近视是我们的重要任务。屡次对儿童青少年近视防控作出批示（删除部分求过审）

为此，这几年，国家15个部门建立儿童青少年近视防控联席会议制度，共青团中央、卫健委、教育部、市场监管总局等多部委联动（图10）

2022年初的教育部印发《2022年全国综合防控儿童青少年近视重点工作计划》的通知，还专门提到“要加强卫健委和药监局协同、统筹儿童青少年近视药物研发和示范推广，打通院内制剂到成果转化的绿色路径，加快近视防控成果转化。” （图11）

划重点：第一，这个专门指的就是低浓阿托品，不是OK镜、也不是别的器械。第二、这次低阿上市不是药监局自己例行公事，而是教育部、卫健委、药监局协同。第三、12月份要打通成果转化的绿色路径，提交上市申请就打通了，不上报就还在三期临床阶段，就没通啊。第五、加快近视防控成果转化——按部就班的速度就不叫加快。

在这种形势下，纵向驱动力：上有他指明方向，多部门联动，下有上亿患儿家长期盼（求过审）。

横向支撑数据：有积累了多年的医疗数据（比如兆科眼科合作者的国外三年期三期临床数据，新加坡10年、北大人民医院7年、上海五官科5年的治疗数据，国内35万人使用无一例重大不良反应——这个反应得是所有药里最低层次吧，所有医生的共识，兴齐眼药一年期总结报告的良好数据……数不胜数）。

换位思考，如果你批不批？——相信不论，都能得出确定的答案，不再展开。

5、兴齐的低浓度阿托品上市后，目前其他的院内制剂是不是同时还可以销售，分享该类药物的市场空间？

这个肯定是不行的，正式药品审批一旦上市，根据《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》规定，其他医院的的院内制剂将不再新增审批，已发行许可的院内制剂到期后不再续发。这个是明文规定的。

6、目前有一些从中国台湾、新加坡或其他地方代购的低浓度阿托品滴眼液，是不是也可以替代兴齐的低阿滴眼液？

目前，目前，全球仅有一款延缓近视的阿托品获批上市，全球第一款明确用于缓解儿童近视发展的滴眼液 Eikance®（0.01%浓度阿托品）于 2021 年9 月在澳大利亚获批。（市面上如台湾的乐托品、亚托平等0.01%低阿滴眼液适应症均为散瞳或睫状肌麻痹，而非明确用于缓解儿童近视。）

适应症不一样，那药品在上市前选择的试验对象、用药时间和评价的内容就不一样，这个就不多说了。

7、兴齐的临床试验效果问题？

首先，我们来看看，针对控制近视进展的临床试验，具有临床试验意义是指什么？根据《控制近视进展药物临床研究技术指导原则》：“结合近视进展导致的功能学和形态学改变，对控制近视进展药物的疗效进行评价，建议重点关注屈光度（等效球镜度数）和眼轴长度的变化情况。同时，事先在方案中明确具有临床意义的有效性的标准，必要时可与监管机构沟通。”“主要疗效终点：推荐屈光度较基线的变化值（以D为单位，等效球镜度数）作为主要疗效终点，或者屈光度较基线的变化值和眼轴长度较基线的变化值（以毫米mm为单位）联合作为主要疗效终点。”“目前，对于具有临床意义的控制近视进展的标准尚缺乏共识。但，与对照相比屈光不正的进展减少50%，或3年治疗后组间屈光度差异超过0.75D，可被认为具有临床意义。”

根据兴齐的公告，“研究结果显示，硫酸阿托品滴眼液对比安慰组在主要疗效指标上有统计学意义的显著性差异，硫酸阿托品滴眼液组优于安慰剂组，安全性良好，患者使用依从性好”。

这个表述结合指导意见中的定义，可以说明兴齐的药物效果完全符合药物临床试验要求。

8、兆科眼科合作伙伴Vyluma23年美国上市，并不能加速其在国内上市时间。

上周四大跌时，又有人提出了这个质疑，这个毕竟是个新说法，我来详细解读下。

先说结论，无需用人自扰。

1）背景

在22年10月27日，兆科眼科合作伙伴Vyluma公司公布了其在研眼药水NVK002第III期CHAMP临床研究的首要结果。Vyluma预计在2023年第1季度向美国FDA递交新药申请，而该疗法有潜力成为首个经FDA批准治疗儿童近视进展的药物。

Vyluma公司即为Nevakar（Nevakar将协议转让予其全资附属公司Vyluma），2020年10月，兆科眼科与Nevakar就NVK002达成了独家许可协议，兆科眼科拥有NVK002在中国、韩国和部分东南亚国家和地区的开发和商业化等权利。

根据兆科眼科22年10月28日发布的公告，在国内，兆科眼科一直并行进行两项第III期临床试验，即为期两年的第III期临床试验（中国CHAMP），以及同步进行的为期一年的第III期桥接临床试验（小型CHAMP）。这两项试验已分别于22年7月21日及7月28日完成患者入组。一旦NVK002经FDA认可，兆科眼科计划结合小型CHAMP的结果与第III期CHAMP研究的Vyluma数据，在中国提出新药申请。

2）解读

根据兆科眼科的表述，假设NVK002获批，兆科眼科也得结合小型CHAMP的结果，在中国提出新药申请。

这里的小型CHAMP虽然公告中说是一年期，但是按照试验方案，用药时程为24个月，在2024年5月才能完成（登记号为CTR20220342）。

所以，不影响对兴齐眼药低浓度阿托品滴眼液独占的时间判断。

以上论据已经足够了，由于看到很多老师挖掘这问题时跑偏了，我再从规则角度多说几句。

1）根据2020年版的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，境外已上市药品申请境内上市，有四种情况，充分考虑种族区别。并且鼓励境外原研药品自临床早期研发阶段即在中国同步开展临床试验。只有“经评估，该药品安全有效且无种族敏感性的，可考虑豁免境内临床试验”。

而数据早已证明，低阿对亚洲人和欧美人的安全性和有效性有区别的，需要进行桥接试验也就是兆科眼科小型champ。

2）18年有个临床急需境外新药审评审批事宜的公告，提出急需境外新药最快6个月完成审批，而兴齐的低阿肯定会第一个出来，所以其他低阿不算急需。

所以结论是

nvk002上市不会影响兴齐的独占期！

结语：

对于一个面向一亿多近视青少年必用，上市第一个完整年份就有望带来30亿以上/峰值自然年100亿利润、3-4年独享期、教育部和卫健委联合推动上市、卫健委药监局践行大大重视近视防控重大举措的重要一环、为加快其上市临床方案都进行修改、史上最大单品药剂而言，当前市场杂音，连个水花都算不上。