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作者：Paul A. Offit, M.D，2023年1月11日

2019年11月，一种蝙蝠冠状病毒首次在人类身上出现。两个月后，SARS-CoV-2的原始毒株，被分离出来并被测序。现在有可能制作疫苗了。所有的疫苗，包括辉瑞生物技术公司和Moderna公司生产的mRNA疫苗，强生-杨森公司和阿斯利康公司生产的病毒载体疫苗，以及Novavax公司生产的纯化蛋白疫苗，都是为了预防由祖先毒株引起的疾病。随着病毒的进化，祖传毒株很快被一系列变种所取代。在2020年和2021年的美国，这种变体包括D614G、α和δ，每一种变体都比前一种变体更具传染性。在2021年3月至12月期间进行的一项涉及8100名免疫功能正常的成年人的美国研究中，两剂mRNA疫苗--由美国食品和药物管理局（FDA）授权并由美国疾病控制和预防中心（CDC）在2020年12月推荐--继续保护人们免受这三种病毒变体引起的住院治疗。1 对于针对SARS-CoV-2（一种潜伏期短的粘膜感染）的疫苗，防止严重疾病是唯一合理和可达到的目标。

2021年11月，在南部非洲检测到一个新的变体，称为omicron（亚变体BA.1）。omicron变体在穗状蛋白中含有数量惊人的突变（超过30个），包括受体结合域的至少15个突变，受体结合域是中和抗体的主要目标。研究人员发现，从接种过SARS-CoV-2疫苗或以前感染过SARS-CoV-2的人那里获得的血清样本对BA.1的中和活性大大低于对祖传毒株和其他毒株的中和活性。此外，许多市售的单克隆抗体制剂对这一变体无效。尽管令人欣慰的是，来自南部非洲的早期数据显示，以前的感染或疫苗接种对奥米克龙引起的严重疾病有保护作用，2但公共卫生官员担心，BA.1菌株对现有Covid-19疫苗和疗法的有效性构成严重威胁。鉴于使用mRNA技术能够快速应对变异菌株，因此创建了二价疫苗来应对这种新的威胁。2021年1月和2月，辉瑞-生物技术公司生产了一种二价疫苗，其中含有15微克针对SARS-CoV-2的祖先菌株的mRNA和15微克针对BA.1的mRNA。Moderna公司使用了25微克针对这两个菌株的mRNA。合并的数量反映了每个公司的成人单价强化剂量中的mRNA数量（辉瑞生物技术公司为30微克，Moderna为50微克）。2022年6月28日，辉瑞生物技术公司和Moderna公司的研究人员向美国食品和药物管理局的疫苗和相关生物制品咨询委员会（我是该委员会成员）提交了他们的二价疫苗数据。结果是令人沮丧的。二价增强剂所产生的针对BA.1的中和抗体水平仅是单价增强剂的1.5至1.75倍。以前使用这些公司的疫苗的经验表明，这种差异不太可能有临床意义。安全数据是令人放心的。在美国食品和药物管理局介绍情况时，BA.1已不再在美国流通，被更具免疫力和传染性的omicron亚型所取代。但冬季即将来临。美国食品和药物管理局咨询委员会感觉到应对这些免疫侵袭性菌株的紧迫性，投票批准了二价疫苗，但有一项谅解，即这些疫苗将针对micron亚变体BA.4和BA.5，当时它们占流通菌株的95%以上。

一系列快速的政策决定随之而来。2022年6月29日，咨询委员会会议的第二天，拜登政府同意购买1.05亿剂辉瑞-生物技术公司的含有BA.4和BA.5 mRNA的二价疫苗。一个月后，即2022年7月29日，政府同意购买6600万剂Moderna的二价疫苗，打算在秋季和冬季提供这两种疫苗。2022年9月1日，美国食品和药物管理局撤销了对单价疫苗助推器的紧急使用授权，CDC建议对每个12岁或以上的人进行二价疫苗助推。2022年10月12日，CDC将这一建议扩展到了5岁或以上的所有人。当时，没有来自人类的数据，包括免疫原性数据，可用于比较单价疫苗和二价疫苗对BA.4和BA.5的相对保护能力。2022年10月24日，David Ho及其同事公布了一项研究的结果，该研究考察了在接受一价或二价加强剂后针对BA.4和BA.5的中和抗体水平。他们发现两组之间 "对任何SARS-CoV-2变体，包括BA.4和BA.5的中和作用没有明显差异"。3 一天后，Dan Barouch及其同事发布了一项类似的研究结果，发现 "单价和二价mRNA增强剂之后，BA.5[中和抗体]的滴度是相当的。"Barouch及其同事还注意到，在单价助推器组和二价助推器组的参与者之间，CD4+或CD8+T细胞反应没有明显的差异。这些结果现在发表在《杂志》上。

为什么使用二价疫苗大幅提高BA.4和BA.5中和抗体的策略会失败？最可能的解释是印记。用二价疫苗免疫的人的免疫系统以前都接种过疫苗，他们对SARS-CoV-2的祖先毒株有反应。因此，他们可能对BA.4和BA.5以及祖先毒株共有的表位作出反应，而不是对BA.4和BA.5的新表位作出反应。通过单独使用BA.4和BA.5 mRNA或使用更多的BA.4和BA.5 mRNA对人们进行免疫，这种影响可能会有所缓和。支持这些策略的证据可以在辉瑞生物技术公司有关含BA.1的二价疫苗的数据中找到，该数据显示，在注射含有30微克或60微克BA.1 mRNA的单价疫苗的人中，BA.1特异性中和抗体反应更大。mRNA的单价疫苗或含有30微克BA.1 mRNA和30微克祖先菌株mRNA的二价疫苗的人比接受含有每种mRNA15微克的二价疫苗的人反应更大。2022年11月22日，CDC公布了关于BA.4和BA.5 mRNA疫苗在接受加强剂量后2个月内预防症状性感染的有效性数据。对于那些在2至3个月前接受过单价疫苗的人来说，与二价强化剂量相关的额外保护作用在28%至31%之间。对于那些在8个月前接种过单价疫苗的人来说，额外的保护率在43%到56%之间。鉴于以前的研究结果，这种对可能普遍较轻的疾病的适度保护的增加很可能是短暂的。截至2022年11月15日，在推荐使用二价疫苗的人群中，只有约10%的人接受了二价疫苗。到2022年12月，BA.4毒株已不再流通，BA.5在流通的SARS-CoV-2毒株中占不到25%，已部分被更具免疫力的毒株取代，如BQ.1、BQ.1.1、BF.7、XBB和XBB.1。

我们可以从二价疫苗的经验中吸取哪些教训？幸运的是，SARS-CoV-2的变种还没有进化到可以抵抗疫苗接种或以前的感染所提供的对严重疾病的保护。如果发生这种情况，我们将需要创造一种变体特异性疫苗。尽管使用二价疫苗的加强剂可能与使用单价疫苗的加强剂有类似的效果，但加强剂可能最好保留给最有可能需要防止严重疾病的人--特别是老年人、有多种并存疾病使他们处于严重疾病高风险的人以及免疫力低下的人。同时，我认为我们应该停止通过使用含有几个月后可能消失的菌株的mRNA的疫苗来预防健康、年轻的人的所有无症状感染。

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关键词： 生物技术 美国食品和药物管理局 中和抗体