这篇文章写作时借鉴了大咖曹云龙发在《呼吸界》的微信推文观点、诸多论文观点，也夹有个人观点。

“抗原原罪效应”最先引起我的注意，是在Moderna公开其单价Omicron加强针在猴子实验中失败的消息。根据下图他们发的免疫原性数据，无论是刺突蛋白还是RBD结合抗体，抑或是真病毒和假病毒中和滴度，Omicron加强针均未能打败原始株加强针，甚至有低于原始株的倾向。

类似的现象在Omicron感染中也有，6月份发在Science上的论文里，下面这个图。里面全是打完3针BNT疫苗14周的人。没有感染过的人，对Omicron BA.1没能检测到中和抗体。感染过原始毒株的人，对Omicron有一丁点儿中和抗体，但非常差，毕竟Omicron有很强的免疫逃逸能力，其实并不稀奇。感染Omicron BA.1后，对Omicron BA.1的抗体显著增加了（这与Moderna加强针的结果有不同，原因尚未知）。这张图的重点是，之前既感染过原始株，后来又感染Omicron的（亦即感染2次），对于Omicron的中和抗体竟然接近只感染原始株的，而显著差于只感染过Omicron的。这意味着，原始株的感染似乎把后续的抗体反应锁死在了原始株这个框框里，以后即使再感染Omicron BA.1，也产生不了针对Omicron BA.1的良好保护。

(资料图片)

而随后的故事则更令人担忧，下面这图。首先，在2针BNT后，再接种（感染）一口Omicron BA.1，能产生不错的针对既往老毒株以及BA.1的抗体，但是无法有效产生针对BA.4/5的中和抗体。这意味着Omicron的早期毒株（BA.1）感染可以充当上面那个故事里“原始株”的地位，把后续免疫反应框死。

故事还没完，曹云龙近期给出的数据，和上面的结论完全相符。三针科兴之后感染一次BA.5，尽管能对BA.5产生有效抗体（521），但却对BM和XBB结合后生下的XBB毒株毫无招架之力（28，检验下限是20）。

更为全面地，曹云龙他们发现，三针科兴后感染一次无论是BA.1还是BA.2还是BA.5，只需给病毒稍加几个点位的突变，就可以轻松而彻底地突破这层免疫屏障（中和滴度接近检测下限）。

而这些点位不是他们乱猜猜出来的，而是根据免疫系统的bug预测出来的。他们发现，原始株疫苗接种者在被BA.1突破感染后（亦适用于BA.2和5的突破感染），免疫系统会“偷懒”，优先激活那些既能针对BA.1又能针对原始株的一小部分记忆B细胞，而几乎不产生针对BA.1特异点位（只有BA.1有，而原始株没有的那些点位）的免疫记忆。因而结果是产生的抗体更加“窄谱”了，这使得抗体对于病毒的选择压会被集中在少数几个点位，病毒会更容易通过少数几个点位的变异即可彻底攻破免疫屏障。而这些点位已经被他们成功预测到了，证明了这个理论的正确性。

毫不意外地，一群毒株撕裂了BA.5感染形成的免疫屏障，正在接棒BA.5，其中XBB相对于BA.5.2竟有高达57%的增长优势。来自英国上个月的变异株情况报告。

那么问题来了，BA.5能作为“疫苗”嘛？相对于BA.5的mRNA疫苗，BA.5病毒有：1.强烈副作用，甚至重症与一定的死亡率；2.对既往毒株有保护作用，但对未来毒株保护作用差；3.可能会获得一点玄学的“黏膜免疫”。所以只能自己权衡（当然并不总是有机会给你权衡就是了）。

此外，很多人没注意到的，把病毒当成“疫苗”还有一个潜在问题。

病毒并非只有Spike（刺突蛋白），还有其他一堆别的蛋白，也同样能发生抗原原罪效应。其中Nucleocapsid（核壳蛋白），简写N蛋白。之前那篇Science里发现（下图），感染1次后，针对N蛋白抗体会上升，感染2次后，会继续上升。N蛋白抗体被认为是没有保护作用甚至可能有反作用的，可以去看高福的这篇讨论里面新冠疫苗要不要用N蛋白（Viral targets for vaccines against COVID-19）。

加之Nature medicine最近上线的后遗症随感染次数增加而增加的论文Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection，我坚定认为当季疫苗接种要远远优于病毒感染。

关键词： 中和抗体 免疫屏障 疫苗接种