近日，康方生物自主研发的新一代CD47单抗（AK117）的作用机制研究成果全文发表于肿瘤免疫学核心期刊《癌症免疫治疗杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer，JITC；IF=12.469 ）。此前康方生物已在第36届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC2021）上报道了AK117的独特作用机制，此次正式登刊，再次体现了国际权威学术界对AK117创新性、安全性和有效性的充分认可。

CD47已成为继PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫肿瘤学疗法的热门靶点，但CD47单抗相关血液学毒性严重限制其临床应用。文章从机制角度，全面阐述了AK117作为新一代CD47单抗的安全性突破和单用或联用的抗肿瘤活性。AK117有望在临床实践中带来更好的疗效、安全性，以及适应症的拓展：

【资料图】

AK117具有较好的抗体结合活性，可高效阻断SIRPα与CD47相互作用

AK117可高亲和力特异性结合人CD47，竞争性结合活性与Hu5F9-G4相当。

AK117不引发红细胞凝集，其机制可能与CD47的结合表位有关

AK117不会诱导人红细胞的血凝反应，且直到3000nmol/L仍不会引起人红细胞凝集；相比之下，Hu5F9-G4在浓度≥4.1nmol/L就会诱导人红细胞凝集。其机制可能与结合表位有关。

AK117可诱导巨噬细胞的肿瘤吞噬，在小鼠模型中抗肿瘤活性良好

AK117剂量依赖性地诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强吞噬作用，与Hu5F9-G4活性相当。AK117在小鼠模型中产生的抗肿瘤活性和Hu5F9-G4治疗疗效无显著差异。

AK117单药或联合AK112显示出显著的抗肿瘤活性

AK117单药或联合AK112（PD-1/VEGF双抗）在小鼠模型中抗肿瘤疗效明显，抗肿瘤活性良好。

AK117较Hu5F9-G4，安全性优势突出

在食蟹猴中的毒理学研究数据显示，AK117不引起红细胞凝集，与Hu5F9-G4相比，AK117引起贫血的程度更轻，且快速恢复，安全性更好。

康方生物自主研发的AK117是一种新型人源化IgG4抗CD47抗体，无血凝作用，可诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强大吞噬作用，无需较低的预剂量来预防贫血，且抗肿瘤活性良好。

AK117具有较好的抗体结合活性，可高效阻断SIRPα与CD47相互作用

由于CD47在红细胞上广泛表达，CD47单抗可能引起红细胞凝集、贫血等血液毒性。研究人员通过红细胞凝集试验筛选出不引起红细胞凝集的CD47抗体AK117。

研究表明，AK117能特异性结合人CD47。此外，AK117抗原亲和力评估显示，AK117与人CD47的结合活性与Hu5F9-G4相当。在不同细胞中检测了AK117的阻断活性，发现AK117可有效阻断肿瘤细胞表面SIRPα与CD47的相互作用，且AK117的竞争性结合活性与Hu5F9-G4相当。

AK117不引发红细胞凝集，其机制可能与CD47的结合表位有关

由于CD47在红细胞上广泛表达，CD47单抗通常会引起红细胞凝集、贫血等血液毒性。

AK117不会诱导人红细胞的血凝反应，且直到3000nmol/L仍不会引起人红细胞凝集；而相比之下，而Hu5F9-G4在浓度≥4.1nmol/L就会诱导人红细胞凝集。

与Hu5F9-G4相比，AK117诱导的红细胞吞噬作用显著降低，AK117与红细胞的结合活性明显弱于Hu5F9-G4。这些结果表明AK117 具有优于Hu5F9-G4 的安全特性，特别是在血液学毒性方面。

其机制可能与结合表位后形成的夹角有关，AK117/CD47复合物的夹角较小，而Hu5F9-G4与CD47结合时形成较大的夹角（180度），更可能倾向于结合两个红细胞上的CD47，从而导致血液凝集。

AK117可促进巨噬细胞的肿瘤吞噬，在小鼠模型中抗肿瘤活性良好

研究人员研究了AK117阻断CD47-SIRPα的相互作用是否可以促进巨噬细胞的肿瘤细胞吞噬作用，发现AK117剂量依赖性地诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强吞噬作用，且与Hu5F9-G4活性相当。

在小鼠模型中，AK117具有强大的抗肿瘤活性，在B细胞淋巴瘤和TNBC异种移植模型中的抗肿瘤活性与Hu5F9-G4相当。

AK117在0.02mg/kg剂量下的抗肿瘤活性显著高于Hu5F9-G4（AK117：TGI为34.96%；Hu5F9-G4：TGI为5.25%）。在所有组中均未观察到显著减轻。

AK117单药或联合AK112显示出显著的抗肿瘤活性

由于CD47联合VEGF组合在NSCLC模型中显示出协同抗肿瘤效应，且VEGF联合PD-1也具有协同抗肿瘤作用。

进一步研究发现，AK117和AK112联合治疗抑制肿瘤效果显著，达到统计学意义。

AK117较Hu5F9-G4，安全性优势突出

药代动力学和毒理学研究未显示与AK117相关的严重不良事件。研究人员研究了AK117对食蟹猴造血系统的影响以评估AK117的耐受性。

研究显示，AK117导致了短暂性贫血，但耐受性良好，在食蟹猴体内没有观察到明显不良副作用，且AK117的安全性优于Hu5F9-G4，克服了现有CD47单抗的主要缺陷，在临床试验中也体现良好安全性。

总体上，这些结果揭示了AK117较Hu5F9-G4的安全性优势，尤其在血液毒性方面。

基于临床前研究结果和早期临床研究结果，康方生物关于AK117治疗不同瘤种的一系列联合疗法的临床ⅠB/Ⅱ期临床研究（NCT04900350、NCT04980885、NCT05227664、NCT05229497、NCT05214482、NCT05235542、NCT05382442）正在进行中。

关键词： 红细胞凝集 巨噬细胞 肿瘤细胞