$康宁杰瑞制药-B(09966)$$恒瑞医药(SH600276)$$荣昌生物-B(09995)$

二、曲+帕+多西他赛的数据分析

(相关资料图)

我们先来看看曲+帕的数据。

下图是帕+曲+多西VS安慰剂+曲+多西的PFS对比图，我们可以看到前者的PFS高达18.7个月，而曲+多西的PFS为12.4个月。

中国桥接试验，PUFFIN研究，研究者评估的PFS为16.5月，中国患者的PFS低于欧美患者，可能中国患者因为身材不如欧美高大，所以耐受性要差一些导致的。

以下链接是网上找的两个临床的数据：

PUFFIN研究数据更新，再奏HER2阳性晚期乳腺癌治疗“中国好声音”_多西_化疗_患者(sohu.com)

KN026从某种意义上说是相当于将曲妥珠和帕妥珠通过CRIB 平台组成双抗，理论上至少与曲+帕等效非劣，也就是对曲妥珠和帕妥珠有反应的患者，大概率对KN026也会有反应。

进一步分析，如果双抗仅仅是相当于曲+帕，那么应该对于曲+帕耐药的患者也会无效，但是KN026对于“曲”或者“曲+帕”耐药患者还有效，KN026二线乳腺癌的ORR还有30%左右，据了解ZW25对于曲+帕之后的患者也有明显疗效，所以预计将曲+帕组成双抗后，会产生与曲+帕联合疗法实现不了的机理，促使HER2受体聚集，从而增加抗体对肿瘤细胞表面的黏着量，加强内吞效果等。

不仅如此，曲妥珠和帕妥珠对于HER2中低表达患者基本无效，但KN026预计对中低表达也有效（在更难治的Her2中低表达胃癌患者也出现20%左右的PR），因为高表达乳腺癌患者对曲+帕耐药后很可能转变成了中低表达，而026对中低表达患者也有效可能可以进一步延长KN026对乳腺癌的疗效获益。

内吞性更好，亲和力更高，且对中低表达有效，这很可能意味着KN026在一线治疗中疗效会好于曲+帕的联合疗法。

而临床试验也证明了我们的推断：虽然非头对头，但是我们可以看到SABCS披露的026+多西他赛的PFSPFS高达25.4个月，需要强调的是其数据还没有成熟！没有成熟！没有成熟！成熟后估计PFS将有望达到30个月左右，显著高于曲妥珠+帕妥珠+多西他赛！

以KN026-201试验为例，026相关的SAE发生率仅为8.8%，其中腹泻发生率也仅为1.8%，心率不齐发生率仅有一例（1.8%），作为对比， ≥3级腹泻发生率HPT（曲妥珠+帕妥珠+多西）和HT（曲+多西）组分别为7.9%和5.0%。此外，左心射血分数降低发生率在HPT和HT组分别为7.8%和8.6%，心衰的发生率两组均为2%；而恒瑞吡咯替尼+曲妥珠+化疗 ≥3级AE发生率89.9%，其中≥3级腹泻发生率46.5%。

严重不良事件

白蛋白多西他赛和白蛋白紫杉醇、伊立替康脂质体和米托蒽醌脂质体等改良类药物类似，通过白蛋白（脂质体）将小分子包裹进去，因为肿瘤组织对营养的吸收能力远大于正常租住，因此会导致注射进去的白蛋白（脂质体）大多被肿瘤吸收，从而使化疗药物富集于肿瘤部位，一方面大幅提升了化疗药物的疗效，另一方面可以大幅减少化疗药物在正常组织中的浓度，从而大幅提升化疗药物的安全性。

以白蛋白紫杉醇为例：晚期乳腺癌，白蛋白紫杉醇的应答率明显高于紫杉醇（21.5% vs11.1%），鳞状细胞癌患者，白紫的ORR优势更加明显（41% VS 24%），OS也有显明显提高（从9.5个月延长到了10.7个月），胰腺癌同样大幅延长的PFS和OS。

我们预计白蛋白多西他赛也会有类似效果，据了解，石药白蛋白多西他赛的最大耐受剂量为是普通多西他赛注射液（75 mg/m2）的两倍；临床拟用剂量下的体内暴露量为普通注射液的2.8倍；在胃癌患者二线治疗的客观缓解率（ORR）达40%，是普通注射液的2倍。我们认为在乳腺癌领域疗效也将类似，将明显优于多西他赛！

因此，将KN026和白蛋白多西他赛组合，很可能是一线阳性乳腺癌的王炸！KN026明显优于曲妥珠+帕妥珠，026+多西他赛的PFS将超过28个月，而白蛋白多西他赛预计明显优于多西他赛，强强联合很可能大幅延长患者的PFS，我们预计mPFS可以达到30个月以上，远超目前的标准疗法，而且安全性也会明显好于曲+帕+多西，预计将带来超长的OS，进一步把HER2阳性乳腺癌变成慢病，并有望成为全球HER2阳性乳腺癌的一线标准疗法。

即使8201同样挑战一线用药成功，作为8201以外PFS最长且最好的药，而且安全性比8201好太多了，双表位也有望克服8201耐药，所以将有望和8201一起互为一二线用药！

中国每年新增乳腺癌患者约42万左右，因为乳腺癌患者普遍生存期比较长，存量的乳腺癌患者高达250万左右。

其中HER2高表达的患者占比大概20%左右，考虑到一线平均用药时间将超过2年，因此年均用药患者人数将近15-20万左右。

市场定价我们参考曲+帕，帕妥珠单抗医保价格大概5000元/支，每年大概需要19支，年费用大概9.5万，而曲妥珠大概1400元/支，年费用2.8万左右，两者合计12万左右，假设KN026参照这个价格，渗透率20-30%，光乳腺癌国内的销售峰值将有望达到50亿左右，假设按照15%的业绩报酬，再给8-10倍PE，也就是光026HER2阳性乳腺癌一线就值目前康宁杰瑞目前的市值！再加上KN026在二线胃癌以及联合KN046在一线胃癌杰出的临床数据，026的价值将远超市场预期！

尽管有8201的存在，而且哪怕8201挑战曲帕双妥的一线用药成功，但只要026同样挑战曲帕双妥成功，026在海外仍有巨大的价值。首先8201有15%左右的患者因为ILD等不耐受而停药，这部分患者的一线用药还只能是双妥，第二，8201和双妥大概率互为一二线，其他药物竞争三线以后，所以026挑战双妥成功，也能稳稳站稳二线用药。

所以，一旦KN026+白蛋白多西他赛头对头曲+帕+多西取得优效结果，那将带来巨大的海外授权收益，别忘了光曲妥珠的年销售峰值就高达70亿美元！发达国家市场，标准疗法一旦挑战成功，必然是赢家通吃，所以如果以20%的销售提成，那就是14亿美金，按10倍PE，那就是140亿美金的估值！这对目前的康宁杰瑞而言是个巨大的期权！！！

下图为罗氏HER2三剑客的年销售额（亿美元）。

更进一步，考虑曲妥珠单抗联合化疗的PFS仅为10.7个月（临床试验M7701的数据）-12.4个月（CLEOPATRA研究），而KN026联合化疗远高于此，这很可能意味着JSKN003的PFS会高于主体抗体为曲妥珠单抗的DS8201, 再加上改进的糖基偶联技术带来的安全性明显提升，这很可能是康宁杰瑞的另一个巨大的期权！

申明：本文章内容仅供学术探讨，概不作为股票推荐之所用！

关键词： 多西他赛 化疗药物 一线用药