特斯拉CEO马斯克说道：“医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作。你甚至都可以变成蝴蝶。”

mRNA疫苗的科普内容实在太多，我看到沃森生物、复星医药下面的科普，太硬核了，不适合普通人阅读和了解，所以准备写一系列文章进行科普，估计要5-10篇文章（每周1篇）。这篇文章主要介绍mRNA疫苗的历史。

中心法则（genetic central dogma），首先由弗朗西斯·克里克于1958年提出。是指：DNA制造RNA，RNA制造蛋白质，蛋白质反过来协助前两项流程，并协助DNA自我复制。后来，随着科研的进步，研究者发现RNA也可以逆转录为DNA，实际上，进一步完善了中心法则。

(资料图片)

DNA先忠实复制成hnRNA（前体RNA），之后前体RNA上对应的基因内含子序列（白色区域）去掉，然后外显子序列（黑色区域）拼接到一起形成mRNA，mRNA可以翻译成执行功能的蛋白质。

1985年30岁的匈牙利生物研究员卡塔琳·卡里科接到噩耗：她因迟迟没有研究成果而被匈牙利科学院生物研究中心解雇了。这好像我们这里，急功近利啊！

好在卡塔琳·卡里科坚信mRNA技术的未来，她原想在欧洲找份工作，继续mRNA的研究，然而并没有成功。最后她在美国费城天普大学找到了一份工作，带着仅有1000美元到了美国，然而现实依旧残酷，她在去美国的四年里换了3份工作，没有人看好mRNA技术，没有人愿意为她支付科研经费。

因为当时发现外源性mRNA进入体内后，会被当做抗原识别，被体内识别之后引发迅速、猛烈的免疫反应。mRNA是一剂毒药！

几乎所有人都认为mRNA死路一条，卡塔琳·卡里科不为所动，依然坚持自己的判断。幸运的是，1989年卡塔琳·卡里科成为宾夕法尼亚大学的助理教授，她才真正找到了一份能够稳定研究mRNA项目的工作，但因为缺乏经费，多年仍没有进展（在某些地方恐怕早就被赶跑了）。一直到1997年加入免疫学家德鲁·韦斯曼的团队，研究才终于有了进展。

卡塔琳·卡里科发现转运RNA（tRNA）不会引起免疫系统的异常，这为后续的研究真正带来了曙光！tRNA的最大特点是有大量的修饰核苷——假尿嘧啶核苷，将假尿嘧啶核苷引入mRNA，成功降低了mRNA的免疫原性。将尿苷替换成假尿苷，不仅能够有效降低mRNA的免疫原性，而且还能增强mRNA的翻译效率。这吸引了大量的研究者进入mRNA成药的研究领域！

mRNA并不稳定，由于mRNA和细胞膜均带负电荷，会产生排斥反应，导致mRNA无法进入人体细胞。科学家进行了各种方式的尝试，均以失败告终。直到2015年，德鲁·韦斯曼团队中一名叫作诺伯特·帕迪的研究员发现：脂质纳米颗粒（LNP）有很大的潜力，通过构建mRNA-LNP复合物的方式，可以有效的帮助mRNA进入细胞。实际上，在此之前，科学家发现可以用LNP把小RNA送入细胞内，比如miRNA、siRNA，我记得我当时做科研用的就是lipo2000、lipo3000，价格特别贵，1ml就要8000多元，不知道现在有没有降价？

LNP主要由 4 种物质组成：阳离子离脂质，中性辅助脂质，胆固醇，聚乙二醇（PEG）化脂质。阳离子脂质负责与负电的mRNA结合，中性辅助脂质能够在内吞时加快mRNA释放，胆固醇可以稳定LNP的结构，PEG则可以防止LNP的聚集。

在解决了mRNA疫苗的免疫原性和递送问题后，出现了最后一道难关：伦理。关于临床实验伦理问题，说三天三夜也说不完。我记得当初交大医学院院长陈国强院士说，他当时做学生的时候，就跟白血病病人说，我们发现了一种新药，可能对白血病有治疗效果，想在你身上试一试可以吗？病人很开心说，好啊，这就是我活着的价值，为科学做点贡献，你们不要有心理负担。谁知道结果皆大欢喜，居然发现全反式维A酸可以治愈白血病（AML-M3型）。现在，哪个医生敢跟病人这么说？估计早就挨打了。

医学伦理的发展，总体来说，绝对是利大于弊，因为可以更好的保护病人，不过也限制了新药物的研发。mRNA疫苗经历那么多曲折后，始终无法进行人体试验，直到2019年新冠病毒爆发，出于考虑mRNA疫苗研发、生产周期的高效，FDA很快就批准了mRNA进行临床试验。

自此，mRNA疫苗才终于走完了成药的三关！从1980年卡塔琳正式研究mRNA算起，到mRNA疫苗问世，刚好40年，40年磨一剑的mRNA技术早晚会获得诺贝尔医学奖！

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$云顶新耀-B(01952)$$复星医药(SH600196)$$沃森生物(SZ300142)$

关键词： 免疫原性 假尿嘧啶核苷 复星医药