昨天因为被艾伯维告的事，百济的A股港股都大跌，但是晚上美股表现平静多了，看来美国投资者对专利纠纷是习以为常了，不像国内投资者这么没见过世面。但是话说回来，专利诉讼可大可小，如果百济真的是分子结构上落进PHARMACYCLICS的范围，恐怕是要大出血的。当时AZ的阿卡替尼也被告过，虽然AZ这边早有准备，还提前去买下了OSI的专利来做防御，最终还是付的和解金额好像还是相当可观，相当于肉被狠狠地咬了一口。如果真被咬个高单位数许可费，跌个10%也算是反映基本面变化的。

(资料图片)

昨天晚上花了点时间把PHARMACYCLICS用的这篇专利研究了下，我的结论是，艾伯维这边纯属利用美国人不合理的专利制度和偷懒的审查员，不正当地拿到一个东拼西凑硬造出来的专利来需流氓，如果没有政治因素，这个案子百济应该可以全身而退，不需要支付许可费。

我们来看看起诉用的专利US11672803，看起来是试图保护一个治疗CLL和sLL的方法。但是这件专利实际最后授权的原因与治疗方法基本没什么关系，核心还是通过限定化合物通式结构才拿到授权的。claim1如下所示，注意标黑的段落，这里是用通式定义套住泽布替尼的描述，同时也将成为百济赢得案子的关键。

1. A method for treating chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) in an individual comprising: orally administering to the individual a therapeutically effective amount of an irreversible inhibitor of Bruton"s tyrosine kinase (Btk) on a continuous daily regimen until progression of the CLL or SLL or unacceptable toxicity; wherein lymphocytosis is not considered progression of the CLL or SLL, and wherein the irreversible inhibitor of Btk is a small organic molecule having the structure:

wherein Z′ is an optionally substituted fused heterocyclic ring system comprising from 2-4 nitrogen heteroatoms; wherein the optionally substituted fused heterocyclic ring system consists a 5-membered ring comprising at least one nitrogen heteroatom fused to a 6-membered ring comprising at least one nitrogen heteroatom;and wherein the irreversible inhibitor of Btk forms a covalent bond with Cys481 of a Bruton"s tyrosine kinase.

之所以写成这个主题，是因为他们试图在不限定化合物具体结构的情况下，来拿到一个类靶点用途专利（比如PD-1那种），如果拿到，就可以套住所有不可逆BTK抑制剂。从申请文件的claim修改过程也能看出来他们一开始就是想要圈住所有不可逆BTK抑制剂的，下面这个是这件专利公开时的claim1.

1. A method for treating a hematological malignancy in an individual in need thereof, comprising: a. administering to the individual an amount of an irreversible Btk inhibitor sufficient to mobilize a plurality of cells from the malignancy; and b. analyzing the mobilized plurality of cells.

但是我们知道这几年随着PSCK9， CART等一系列案子的判决，美国专利局也越来越加强了112条的要求，纯功能性的描述通常会被审查员认定为不符合112的要求，因此最初的claim当然是没法拿到授权了。

在整个审查拉锯的过程中，PHARMACYCLICS不断地再缩小他的保护范围，从完全不限制结构，到下面这个通式（仍然宽得离谱)，当然审查员还是不能接受，

到了2022年8月，他们开始引入了前面授权时的那个通式，但是Z‘的定义还是无限宽

到了今年2月，他们在一次次地把Z"的定义缩小后，终于形成了现在授权的范围。我们知道依布替尼和泽布替尼的结构还是有比较大的差异的，特别是中间的稠环部分依布替尼的6元环是芳香环而泽布替尼是个饱合6元环。但是当这篇专利的Z"定义足够大时，确实是能圈住泽布替尼。很明显，PHARMACYCLICS的修改就是奔着套住百济的目标去做的。

但是，问题在于，专利的修改有没有限度，可以在申请日后，通过大范围的修改来套住竞争对手吗？这个问题在中美欧的审查实践中是有一些差异的，通常来说，中、欧的要求是及其严格的，只要不能毫无疑义地从原始申请中获得新的方案，就是修改超范围，修改过大的权利要求不能授权，但是在美国确实相对宽松，但绝不是毫无底限，任何国家的专利法都不应该允许通过修改得到一个发明人从来没有发明出来过的东西。这篇专利早期关于结构的描述，只有超大范围的formula E和限定到6不饱和环（formula A)2种层次，并没中间层，要想授权时能套住百济，只有formula E中的这个球形部分定义足够宽，但是这时可能得不到支持，审查员不会给予授权，下一步的修改如果按356中列举的描述，全部都是不饱和6元环，显然无法套住百济（因为实际上他们压根就没想到过，因此写得时候也不可能列出来)。

但是，PHARMACYCLICS非常天才的修改后得到了现在授权的范围，成功地套住了百济，怎么做到的呢？他们说，我是根据这些内容修改得到的：

把这些段落仔细读一下，会发现全部都是关于一些有机化学基因的“定义”，比如说杂环基或者环系统，是指什么样的东西，可以包括哪些之类的。通过把这些出现在不同的段落中的定义，各自挑一挑对自己有用的，东拼西凑，瞄着泽布替尼的结构，终于组出一个合适的，审查员觉得不会太宽的定义，然后就这样神奇地授权了。

在这里我不得不对这个审查员吐槽一下，这样的support，真的是support吗，你核实过这个修改的依据是否成立吗？如果这种方式是允许的，那么只要我第一篇专利中的基团定义足够多，我就可以在后任意的组合出所有的化合物，来套住任何的竞争对手。这种做法本质不就是耍流氓吗？当然，美国专利法体系中，评价时一般不会按中国式的说你修改超范围，但是也可以直接用112的written description，因为在申请日发明人显然没有实际发明出现在这样一个范围的东西。这类案件这几年很常见，比如Biogen的重磅药富马酸二甲酯，一个核心专利被成功地挑战掉了，原因就是那件专利本来是关于一种nrf2的筛选方法，结果里面疯狂列举药物剂量，在临床试验做完发现480mg是最佳剂量后，他直接把这篇专利改成保护剂量的专利。后来CAFC在判决中用的就是前面的理由，Biogen根本没有在申请日就实际拥有这个剂量的发明（possession）。

本来不准备发文，看到各种公众号没有实际研究过问题，就各种危言耸听，或者贬低国人的创新，感觉有必要告诉大家事实的真相。从业十余年，我本人一直对美国的专利制度颇有危词，不是说他们保护的东西太宽泛（真正的源头创新，值得给予大范围的保护），而是无限续案的方式，给了专利权人太多的操作空间，很难保证每个审查员都尽心尽责，在饱和攻击下，往往给申请人找到漏洞获得不合理的专利授权。结果是往往一些不是创新的东西，被类似于安进或者abbive这种精于此道的公司拿到专利，反过来限制别人的创新。

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